Pre Anistonovú bol rok 2004 zrejme najťažším v jej živote. Jej manžel, Brad Pitt, sa zamiloval do kolegyne Angeliny Jolie. A tak vášnivo, že manželstvo s niekdajšou seriálovou hviezdou bol ochotný hodiť za hlavu, čo aj urobil. A hoci aj príbeh lásky Pitt-Jolie sa po 14 spoločných rokoch skončil, svet táto „aférka“ fascinuje doteraz.
Iba jediný raz, ako Aniston v minulosti porozprávala v rozhovore pre magazín „Vanity Fair“, sa stretla počas nakrúcania osudnej snímky Pán a pani Smithovci, s Angelinou Jolie. Aniston vtedy stála pred kamerami poslednej série legendárnych Priateľov. Jej vzťah s Pittom mal v tom období prechádzať už krízou. Svoje stretnutie s Jolie Aniston opísala slovami: „Bolo to na parkovisku Priateľov. Zastavila som sa a predstavila sa,“ opísala v rozhovore Aniston a pokračovala: „Povedala som jej, že Brad je taký nadšený, že s ňou môže pracovať. Zaželala som im príjemné chvíle.“ Onedlho na to prepukla láska Pitta k Jolie naplno a zaľúbenci svoje city nedokázali schovávať. Slová, ktoré Angeline Jolie adresovala, tak zrejme Aniston trpko oľutovala.
Bolo to v období, kedy sa končilo nakrúcanie Priateľov, čo bolo pre Aniston zvlášť smutné. Keďže seriál sa vysielal dlhých desať rokov, jeho koniec pre herečku znamenal ako lúčenie sa s rodinou. Počas tohto náročného obdobia však manžel po jej boku nestál, ani ju nepodporoval. „Jednoducho tu pre mňa nebol,“ opísala v spomínanom rozhovore správanie Pitta Aniston.
Napriek trpkým spomienkam Aniston na Pitta nezanevrela. Po jeho rozvode s Angelinou Jolie sa z nich stali opäť priatelia, Pitt sa dokonca objavil ako hosť na jej nedávnej oslave päťdesiatky, ktorá sa konala v jednom z hotelov v Los Angeles vo februári.