Epigenetické faktory včetně mutací tzv. TET enzymů hrají významnou roli při rozvoji imunitních onemocnění. Rozdíly ve fenotypu a klinickém obrazu těchto patologických stavů vede k otázkám týkajícím se role mutace TET2 enzymů v různých typech imunitních buněk (například mastocytech) při vzniku těchto chorob, včetně alergií. Ze zmapování takovýchto faktorů se pak mohou odvíjet inovativní léčební strategie. Problematikou role TET2 enzymů v imunitní toleranci u stavů doprovázených chronickou aktivací mastocytů se zabývala studie, publikovaná v časopise Journal of Clinical Investigation/Insight (7/2022).

Enzymy TET se vyskyttují ve třech izoformách (TET1, TET2, TET3), které hrají ústřední roli v demetylaci DNA a jejím prostřednictvím i v transkripci genů imunitních buněk. Uvedená nová studie ukázala, že v primárních mastocytech (žírných buňkách) je exprese TET2 enzymů indukována v reakci na chronické a akutní aktivační signály. U žírných buněk s deficitem TET2 enzymů chronická aktivace prostřednictvím onkogenní alely KITD816V asociované s mastocytózou vede k specifické epigenetické rekaci charakterizované hypermethylovanými oblastmi DNA (HMR) v genech imunitní odpovědi. Vazba H3K27ac a transkripčního faktoru je konzistentní s aktivací chromatinu na HMR i non-HMR v blízkosti imunitních genů v těchto buňkách a tato reakce způsobuje zvýšenou signalizaci patologického zánětu. HMR jsou také spojeny s podskupinou imunitních genů, které jsou přímými cíli TET2 enzymů a jsou potlačeny v buňkách s deficitem TET2 enzymů.

Represe těchto genů vede k imunitní toleranci vůči akutní stimulaci, které lze zabránit například podáváním vitaminu C, jehož význam pro epigenetické regulace včetně ovlivnění TET enzymů byla již dříve prokázána. Celkově zjištění studie podporují model, kde TET2 hraje přímou roli v prevenci imunitní tolerance u chronicky aktivovaných žírných buněk a podporuje TET2 jako vhodný cíl pro přeprogramování vrozené imunitní odpovědi v rámci i novativních terapií patologických imunitních stavů s spojených s aktivací žírných buněk (do této oblasti patří také alergické stavy).

---

Rigo R, Chelbi R, Agopian J, et al. TET2 regulates immune tolerance in chronically activated mast cells. JCI Insight 2022;7(7):e154191. https://insight.jci.org/articles/view/154191

Autor

MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.

Edukafarm, Praha